内脏脂肪组织对射血分数保存的病理生理意义

内脏脂肪组织在心力衰竭和射血分数保留妇女中的病理生理学重要性

影响因子：22.

杂志：ESC

时间：.11

目的

中心性肥胖是射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)的主要危险因素，尤其是在女性中，但其机制尚不清楚。我们假设性性别特异性差异和脂肪组织(VAT)含量会不同程度地影响女性和男性的血流动力学。

方法和结果

腹部计算机断层扫描(CT)和侵入性血液动力学运动试验在名HFpEF受试者(63名女性)和名年龄、性别和体重指数匹配的对照组中进行。内脏脂肪组织面积被量化。与对照组相比，HFpEF女性患者中VAT面积高34%(±vs.±72cm2，P=0.)，而在男性HFpEF患者和非HFpEF患者中VAT面积无显著差异(±vs.±92cm2，P=0.1)。在运动过程中，肺毛细血管楔压(PCWP)显著增加，并且在患有HFpEF的男性和女性中增加的程度相似。VAT面积增加的女性在锻炼期间显示出比VAT面积正常的女性高33%的PCWP(28±10mmHg对21±10mmHg，P=0.)，而在有或没有VAT面积过度的男性中，锻炼后PCWP相似(24±9mmHg对25±6mmHg，P=0.89)。在女性中，VAT面积每增加cm2，PCWP值就会增加4.0mmHg(95%置信区间2.1，6.0mmHg；P0.0)，但在男性中没有这种关系(交互作用P=0.)。

结论

这些数据表明，VAT的增加在HFpEF女性患者的病理生理学中起着独特而重要的作用。需要进一步的研究来更好地理解HFpEF中VAT的机制和治疗意义。

引言

心力衰竭(HF)和保留射血分数(HFpEF)患者在活动期间左心室(LV)充盈压增加，导致发病率和死亡率增加。HFpEF中的填充压力升高可能是由几种机制引起的，这些机制在不同的HFpEF表型中可能不同。这种机制在女性中也可能不同，在HFpEF中，女性的人数比男性多2:1。根据体重指数(BMI)的定义，肥胖是HFpEF的主要危险因素，这种关系在女性中更强。女性在身体成分和脂肪分布方面表现出多种差异，这可能与HFpEF的发展和进展有关。内脏脂肪组织(VAT)，定义为储存在内部器官周围的脂肪，已被证明比储存在其他储存库中的脂肪更有害。腹部VAT作为代谢活性内分泌器官发挥作用，体内脂肪过多会间接影响心脏功能和血液动力学。男性的内脏脂肪组织比女性多，但最近的数据显示，对于VAT的任何增加，与男性相比，女性患心脏代谢疾病的风险更高。在绝经过渡期，女性的脂肪量显著增加，绝经过渡期后女性发病率急剧上升。我们假设女性VAT的性别特异性差异与女性疾病严重程度的血液动力学指标的关系不同于男性，女性与总体重指数的关系更大。为了验证这一假设，我们比较了女性和男性在休息和运动时VAT和心脏血流动力学之间的关系，女性和男性在有和没有HFpEF的情况下，年龄和体重相匹配。

本研究试图评估两个不同但相关的问题。

第一个问题是女性和男性的VAT是否与HFpEF的血流动力学变化有差异。

第二个问题是，与年龄、性别和体重指数匹配的对照组相比，女性和男性的VAT是否不同。

右心导管患者测量肺静脉楔压（PCWP），右房内压；

利用腹部CT层面，半自动身体成分分析软件计算VAT、皮下脂肪组织面积（SAT）、骨骼肌面积。

结果

基线特征比较：

受试者特征共评估了名HFpEF(42名男性和63名女性)和名年龄、性别和体重指数匹配的对照受试者。与对照受试者相比，患有HFpEF的女性和男性显示出较低的血红蛋白和较高的N末端脑钠肽前体水平(表1)。与对照组妇女相比，HFpEF妇女的高血压患病率更高，但已知糖尿病或空腹血糖水平的患病率没有差异。在HFpEF中，心房颤动的患病率在男性和女性中都较高。与对照组相比，HFpEF患者使用利尿剂和神经激素拮抗剂的比例更高(表1)。与各自的对照组相比，患有HFpEF的女性和男性显示出更大的估计血浆容量，尽管使用了更高的利尿剂和更大的左心房容量。与对照组妇女相比，患有HFpEF的妇女左心室射血分数稍低但显著性较低(表1)。心外膜脂肪组织厚度在各组中总体相似，并与VAT面积中度相关(r=0.45，P0.0相比于女性，r=0.3~1，男性P=0.01)。

脂肪分布的性别差异

总体而言，女性和男性的体重指数相似(31.8±7.7vs31.5±6.6千克/平方米，P=0.8)。将HFpEF和对照组合在一起，女性的VAT面积比男性少41%(±97vs±cm2，P0.0网上补充资料，表S3)。然而，分层病例对照分析揭示了VAT地区和HFpEF之间因性别不同而存在的重要差异。患有HFpEF的女性VAT面积明显大于对照组女性(±vs±72cm2，P=0.)。这种差异在对一般肥胖症和身体尺寸(身高、体重和体重指数)的其他指数进行平衡后得以保持；表2)。图2显示了尽管体重指数相似，但对照组和组女性VAT的差异。与对照组妇女相比，患有HFpEF的妇女的绝对SAT面积也较高(或趋于较高)，但差异较小。在男性中，与对照男性相比，在体重指数化前后，HFpEF的VAT面积没有显著差异。(表2)。

在线性回归分析中，体重指数、糖尿病和HFpEF诊断均与女性VAT面积相关(表3)。在男性中，体重指数和高血压与VAT面积相关，但HFpEF状态无关。重要的是，即使在将年龄、体重指数、高血压和糖尿病状态纳入多变量模型后，女性HFpE的存在也与VAT面积独立相关，但在男性中没有观察到统计学上的显著关系(表3)。

女性内脏脂肪组织和血液动力学之间的差异关系

共有名HFpEF(n=63名女性)和51名对照受试者(n=29名女性)接受了侵入性血液动力学运动试验(表4)。根据小组定义，与他们各自的对照组相比，女性和男性在休息和运动时表现出较高的心率、血压和PCWP。将女性和男性与HFpEF(在线补充资料，表S5)进行比较，在静息或运动血液动力学方面没有差异。在基线时，在锻炼前，女性的VAT面积与平均动脉压和PCWP略有关联，但与男性无关(在线补充材料，表S6)。这些差异在锻炼过程中被放大了，其中VAT面积的增加与锻炼血液动力学的相关性更强，但这种关系也仅限于女性，在男性中没有观察到，调整盐皮质激素受体拮抗剂的使用后，这些相互作用仍然显著。线性回归分析显示，女性运动时的RAP和PCWP值随着vat面积的增加而增加，而男性则没有。在线性回归中，女性VAT面积每增加平方厘米，运动PCWP增加4.0mmHg(95%置信区间2.1，6.0mmHg；P0.0)，但在男性中没有观察到显著的关系(图3B)。

增加的VAT定义为女性＞cm2，男性＞cm2，在女性中，与没有增加VAT的女性相比，增加VAT的存在与高33%的PCWP运动有关(图4)，而在PCWP，与有和没有增加VAT的男性相比，没有差异(表5)。

讨论

在这项研究中，我们旨在更好地理解性别如何影响由VAT量化的中心性肥胖与导致HFpEF患者症状的血液动力学紊乱之间的关系。我们证明，与年龄和体重指数相似的女性相比，使用CT的VAT面积在患有HFpEF的女性中显著更大。在线性回归分析中，VAT面积独立地与女性中的HFpEF的存在相关，而与男性无关。与对照组妇女相比，患有HFpEF的妇女中存在大量VAT，除此之外，我们还观察到VAT和血液动力学之间按性别分类的重要定性差异。患有的女性和男性的运动血液动力学同样异常，但VAT过多仅与女性的血液动力学紊乱有关，而与男性无关。在一项单独的分析中，将病例和对照组结合在一起，证实了VAT过量与女性异常运动血流动力学唯一相关，与心力衰竭状态无关。这些数据首次证明了脂肪组织分布和血液动力学异常之间的生物学关系中重要的性别二型性，这种异常导致HFpEF残疾，表明了女性HFpEF内脏脂肪的重要作用。

脂肪组织中的性别差异及其与HFpEF的关系

肥胖是的独立危险因素。与男性相比，随着VAT的增加，女性的风险似乎更大，呼吸困难患者中仅存在肥胖就会使的风险增加三倍以上。体脂的增加会导致血流动力学、代谢、炎症，以及对心脏和脉管系统造成压力的激素紊乱。体重指数构成了世界卫生组织对肥胖定义的基础，是一个有用且易于测量的整体肥胖的替代指标。然而，这一指标严重地过度简化了身体脂肪组成的异质性。不同的身体脂肪分布与不同的代谢风险相关，尤其是VAT与心脏代谢异常的关系最为密切。与体重指数无关，VAT是早期心脏功能障碍的一个重要预测因子，甚至是弗兰克心力衰竭。然而,随着女性脂肪负担的增加，患HFpEF的风险增加，其机制尚不清楚。众所周知，男性的VAT高于女性，这一点已在本研究中得到证实。然而，当将患有HFpEF的女性与年龄和体重指数匹配的无HFpEF的女性进行比较时，我们观察到绝对vat显著增加，否则将性别结合在一起不会明显增加。重要的是，vat的增加与血流动力学紊乱有关，表明女性的HFpEF的严重程度，而不是男性。这些数据可能有助于解释最近的观察结果，即高VAT与发生HFpEF相关，但与射血分数降低的心力衰竭无关，以及女性与男性相比，随着体重指数的增加，患HFpEF的风险更大。女性HFpEF的发病率随着年龄的增长而显著增加，尤其是在绝经后，最近的纵向研究表明，绝经过渡期与脂肪量的增加有关，与心力衰竭风险的增加平行。当前的数据，与这些先前的流行病学研究相一致，强烈支持VAT在女性HFpEF病理生理学中的重要作用。

性别特异性VAT相互作用的潜在机制

VAT的增加与心脏代谢疾病(如高血压、冠心病和糖尿病)的更大风险有关，但女性的风险增加幅度要大得多。在英国生物银行队列最近进行的孟德尔随机分析中，卡尔松等人证明VAT和糖尿病风险之间的因果效应存在很大的性别差异，男性的优势比为2.50，女性为7.34。脂肪组织，特别是在中心性肥胖人群中观察到的功能障碍性脂肪，分泌瘦素、奈普利素和醛固酮，这可能导致钠潴留和血浆体积膨胀。在目前的研究中，女性VAT与估计的血浆量和总血量之间的相关性更强，以及仅在女性而非男性中观察到的血浆量和血量较高时运动PCWP增加更快，这支持了女性更大容量超负荷的潜在作用。需要使用更直接的血液和血浆量测量方法进行进一步研究。由VAT分泌的脂肪因子也可能导致脂肪组织炎症、微血管功能障碍和心肌纤维化，所有这些都与HFpEF的病理生理学有关。动物研究表明VAT产生许多促纤维化介质，这些介质激活TGF-β信号级联并促进慢性心脏重塑。在人类中，众所周知，VAT与炎症和氧化应激密切相关。基于人群的研究表明，在给定的体重指数下，与男性相比，女性具有明显的炎症和脂肪因子特征，这可能是由VAT的性别差异介导的，而与绝对体重指数无关。女性还表现出心肌代谢和底物利用的差异，这可能使她们更容易受到过量VAT及其相关代谢后遗症的有害影响。VAT的增加也可能与血浆量或腹内压的增加有关，这可能有助于通过隔膜对心脏的外部约束，当静脉回流增加时，这种情况预计会在运动中增加。与类风湿关节炎和PCWP病以及VAT的增加呈正相关，这支持了外源性约束在患有高血压的女性增值税介导的血流动力学紊乱发病机制中的潜在作用。与男性相比，平均身高较小的女性可能更容易受到VAT的血流动力学质量效应的影响。

结论

女性射血分数保留的心力衰竭的特征是VAT过多，即使使用体重指数考虑年龄、性别和总肥胖症，而在男性中没有观察到类似的关系。这些数据表明，与男性相比，女性VAT过多可能更具病理性。目前的研究为VAT在女性HFpEF的发展和进展中的作用提供了新的见解，这可能部分解释了随着体重指数的增加，女性对HFpEF的易感性增加。需要进一步研究，以更好地了解调节女性VAT和HFpEF之间关系的因素，并探索如何将这些过程作为减轻或预防疾病进展的目标。

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