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原创进展期乳腺癌共识指南版解
年11月在葡萄牙里斯本召开了第二届国际进展期乳腺癌共识会议（ABC2)，基于此次会议的共识结果，今年9月18日在《AnnalsofOncology》在线发表了最新进展期乳腺癌国际共识指南，同时，第二届中国进展期乳腺癌会议（CABC2）也于年8月1日在北京国际会议中心胜利召开，本届会议由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会主办，医院乳腺内科承办，由李惠平教授和HopeS.Rugo做共同执行主席，和全国的专家一道共同制定并推广了“中国进展期乳腺癌治疗共识指南”。以下是“指南”的主要内容：
一、多学科专家团队合作进展期乳腺癌的治疗团队:需要整合内科、外科、放疗、影像、病理、心理等多学科的专业人员和社会工作者、护士和姑息治疗专家，在CABC2加入了患者教育指南部分。
二、检查与评价基线检查最基本的分期检查包括病史、体格检查、血液学检查、肝肾功能、心电图、血电解质包括血钙、肿瘤标志物（尤其是影像检查不能衡量病灶时）、胸片、腹部超声、骨扫描。CABC2更新为如果患者经济允许，无病生存时间短,早期复发而且多部位的复发,可以行PET-CT确定复发的病灶。
头部MRI无症状的患者，分期检查时建议不常规进行头部的影像学检查。但DFS较短、一线多部位复发者则可以考虑头部影像学检查。特别是三阴性和HER2阳性乳腺癌，
肿瘤标志物肿瘤标志物增高，要警惕可能是肿瘤复发的早期表现，如果已经是转移的患者，治疗过程中肿瘤标志物增高要考虑两种可能，其一，可能是治疗无效，要结合影像学检查，来判断是否更改治疗方案；另外也有一种可能是肿瘤对治疗有反应，所以如果对于无可测量转移病灶的患者，仅有肿瘤标志物的增高，也可能是治疗有反应的标志，不能作为更改治疗方案的依据。
疗效评价的频率内分泌治疗通常为2～4个月，化疗通常为2～4个化疗周期。多数患者，仅进行靶病灶的影像学检查就足够了。对于疾病进展缓慢的患者，可以降低影像学检查的频率。如果怀疑疾病进展或出现症状，应立即进行检查。每次疗效评价都要进行病史询问和体格检查。CABC2更新骨扫描只作为骨转移的筛查，一旦确诊，需要CT或MRI进行后续的评估。
活检建议进行转移病灶的活检（最好是能提供组织学检查），特别是首次出现转移的患者。在转移阶段，建议进行至少1次生物标志物（特别是HR和HER-2）的再次评价。CABC2，如果患者再次检测的结果与原发病灶不符，因考虑到穿刺获得的组织量有限，要结合患者疾病本身的特点给予治疗。如疾病进展迅速，短DFS，转移部位多，可能三阴性或Her2阳性的机会更多。
三、治疗原则1.在选择治疗时，应该考虑HR和HER-2状态，既往治疗方案疗效及其毒性，无病生存间期或无进展生存时间，肿瘤负荷包括转移的部位、数目，患者的年龄，一般情况，合并症；CABC2加入了患者对化疗的接受程度等人文关怀的理念。
2.对于原发灶和转移灶生物物不一致的情况，推荐至少有一个病灶阳性，就可依这个阳性结果选择内分泌治疗和/或抗HER-2的治疗。
3.内分泌治疗选择时应考虑其是否绝经；根据是否需要快速控制疾病或者症状来选择如何进行治疗，同时还应考虑社会经济因素、心理因素，目前可采取的治疗措施以及患者本人的意愿。
4.患者的年龄不应影响有效治疗的实施。
5.患者出现单发的转移，有可能获得完全缓解并长期生存，可以考虑采取多模式治疗，如单发的肝或肺转移，可以考虑手术切除。CABC2尤其加入了肝转移的处理，通常以全身治疗为主，但也可以考虑局部包括手术，放疗，介入等。
6.对于IV期乳腺癌患者，切除原发性肿瘤的价值还不确定。但如果在全身治疗有效的前提下，乳腺局部的病灶可以达到切缘阴性，腋窝淋巴结可以分期，就可以进行手术。CABC2更新为如果手术能改善患者的生活质量，也可以考虑。
四、ER+/HER-2（-）进展期乳腺癌CABC2：优先内分泌或化疗的选择考虑以下因素，DFS，内脏转移，有无症状
优先内分泌：DFS大于2年，没有内脏危象，无症状或很轻的症状；
优先化疗：DFS小于1年，内脏危象，症状严重；介于中间的个体化。
对内脏危象做了定义：内脏危象被定义为严重的器官功能障碍，通过患者症状和体征，实验室结果，以及病情发展较快几个方面进行评估。
内脏危机不仅是内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导致了临床治疗需要更快速地采用有效方案，特别是在另一个治疗选择很可能无效的情况下。通常建议更少的化疗，或者更少的化疗周期。
1.如果没有内分泌耐药的证据或需要快速减轻肿瘤负荷的需要，则内分泌治疗是受体阳性（ER和/或PR+）HER-2（-）进展期乳腺癌患者的首选治疗。根据治疗的反应，和患者的情况，可以进行2-3线的内分泌治疗。
2.对于绝经前患者，内分泌治疗应该联合卵巢抑制/去势，药物选择应为他莫昔芬，如果他莫昔芬耐药，完全卵巢抑制/去势后芳香化酶抑制剂（AI）也是一个可行的选择。氟维司群在绝经前乳腺癌中尚无充足的临床试验数据。
3.对于绝经后患者，首选一线内分泌治疗是芳香化酶抑制剂，然而，他莫昔芬仍可以适用于部分患者。高剂量氟维司群（mg/4周）也是一种治疗选择。进展期乳腺癌患者在选择内分泌治疗的药物时，一定要考虑患者在辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的时间和耐药情况。
4.对于AI耐药后，可供选择的方案包括：他莫昔芬，另一类不同作用机制的AI，氟维司群，孕激素或依维莫司联合内分泌药物治疗等。
5.非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，依维莫司+依西美坦是有效的治疗方式。
6.受体阳性（ER和/或PR+）HER-2（-）进展期乳腺患者化疗后的内分泌维持治疗，尽管尚没有随机试验证据，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。
7.不建议内分泌治疗联合化疗。
目前认为乳腺癌，特别是激素受体阳性乳腺是一种慢性疾病，生存期长，预后好。
这类患者大部分对内分泌治疗敏感，获益大，因此推荐首选内分泌治疗。但是，对于存在内脏危象，症状严重，明确存在内分泌治疗耐药的患者，可以考虑首选化疗，以便尽快控制肿瘤发展，尽快减轻或缓解临床症状，改善患者生活质量。在本届ABC专家共识中，首次明确的内脏危象的定义，是指存在严重的器官功能障碍，通过患者症状和体征，实验室结果，以及病情发展较快几个方面进行评估。内脏危象不仅是内脏存在转移，更意味着重要的内脏问题导致了临床治疗需要更快速地采用有效方案，特别是在另一个治疗选择很可能无效的情况下。
对于绝经前的患者，一线内分泌治疗优先选择卵巢功能抑制联合他莫昔芬。
由于大部分激素受体阳性乳腺癌在辅助内分泌治疗阶段已经行他莫昔芬治疗，因此在临床实践中，对于既往曾行辅助他莫昔芬内分泌治疗的患者，一线内分泌治疗优先选择卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。要强调对于年龄在45岁以下，未绝经的患者，在选择药物性卵巢功能抑制加芳香化酶抑制剂时，要慎重，因为如果不能完全抑制卵巢功能，这一治疗效果不佳。对于化疗致闭经的绝经前患者，应用芳香化酶抑制剂也要慎重，因为年轻患者化疗后月经恢复的可能性要较年龄大的患者比例高。
对于绝经后的患者，一线内分泌治疗优先选择芳香化酶抑制剂。
存在芳香化酶抑制剂治疗禁忌症，曾行芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗且DFS短，或因经济原因不能行芳香化酶抑制剂治疗的患者，可考虑选择他莫昔芬治疗。氟维司群是雌激素受体下调剂，多项临床数据证实它能有效治疗激素受体阳性乳腺癌，氟维司群有两种给药方式，氟维司群（mg/4周）和高剂量氟维司群（mg/4周），临床前与I、II期临床研究发现氟维斯群的疗效具有剂量依赖性，mg比mg可以更显著抑制ER、PR和Ki-67的水平。年SABCS（圣安东尼奥乳腺癌大会）报道，FIRST研究显示在晚期乳腺癌一线治疗中，高剂量氟维司群（mg/4周）较阿那曲唑能显著延长PFS（中位PFS：23.4月vs13.1月；HR=0.66；95%CI：0.47-0.92；P=0.01），且耐受性良好。因此，高剂量氟维司群（mg/4周）目前推荐可以用于绝经后患者一线内分泌治疗。
芳香化酶抑制剂治疗后进展的ABC患者，目前没有明确的最佳治疗选择。
可以根据患者的实际情况，考虑以下几种治疗方式：①他莫昔芬可以是一种治疗选择。②非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦治疗，反之亦然。③高剂量氟维司群（mg/4周）治疗有效。一项III期临床试验CONFIRM研究显示，高剂量氟维司群（mg/4周）治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较氟维司群（mg/4周）显著且有临床意义地延长了PFS(无进展生存期)（中位PFS：6.5月vs5.5月；HR=0.80;95%CI:0.68-0.94;P=0.），同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件。④孕激素是一种治疗选择。⑤非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，依维莫司+依西美坦是有效的治疗方式。
依维莫司为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，基础研究显示，依维莫司能够逆转内分泌治疗耐药。
年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了依维莫司+依西美坦治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。该项批准是基于随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期BOLERO-2试验的结果，该试验纳入了例上述新适应证的绝经后女性患者。中位随访18个月，研究结果显示中位PFS在依维莫司联合依西美坦组比安慰剂联合依西美坦组显著延长。（研究者评估：7.8月vs3.2月；HR=0.45；95%CI:0.38-0.54；P0.；中心评估：11.0月vs4.1月，；HR=0.38；95%CI:0.31-0.48；P0.]。无论是对于整体人群还是前瞻定义的各个亚组（包括内脏转移的患者，在辅助治疗完成后12个月内复发的患者）都得出同样的结果。但加用mTOR抑制剂在增强疗效的同时，也伴随着口炎、贫血和呼吸困难等不良事件的增加。最常见的3或4级不良事件为口炎、贫血、呼吸困难、高血糖、疲乏和肺炎。因此，患者选择依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗要权衡疗效和不良反应，根据具体情况进行个体化治疗。目前尚无针对依维莫司联合芳香化酶抑制剂抑制治疗的有效的疗效预测指标。
在对乳腺癌治疗全程管理理念中，维持治疗是重要的组成部分。激素受体阳性转移性乳腺癌患者，尽管尚没有随机试验证据，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。除卵巢功能抑制药物（戈舍瑞林，亮丙瑞林等），目前不推荐内分泌治疗与化疗联合使用。
五、HER-2+进展期乳腺癌
1.抗HER-2治疗应该尽早提供给HER-2+的转移性乳腺癌患者，除非有应用该药物的禁忌证。
2.对ER+/HER-2（+）的进展期乳腺癌来说，内分泌治疗优于化疗，且抗HER-2治疗（无论赫赛汀或拉帕替尼）联合内分泌治疗显示出PFS的极大获益（“无化疗时代”）。但抗HER-2治疗并没有产生总生存的获益。
3.抗HER-2治疗联合化疗或内分泌治疗失败的患者，应继续给予抗HER-2的其他治疗，对HER-2通路的持续抑制仍是获益的。但对进展期乳腺癌抗HER-2治疗的最优时间（即何时停药）目前仍不明确。
4.HER2+转移性乳腺癌的一线治疗，曲妥珠+化疗在PFS和OS方面优于拉帕替尼+化疗，不论患者辅助治疗是否应用曲妥珠单抗。
5.HER2+转移性乳腺癌的一线治疗，化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗较化疗+曲妥珠单抗有OS获益，特别是对于既往未使用曲妥珠单抗的患者。但目前尚没有证据表明该联合优于其他抗Her2治疗，例如T-DM1。
6.目前尚没有证据支持化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗应用于一线治疗外或三药联合进展后的治疗，因此，该三药联合方案不应用于一线治疗外的治疗，临床试验除外。
7.曲妥珠单抗联合化疗或内分泌一线治疗失败的患者，在考虑进一步的抗Her2治疗时，应该把曲妥珠单抗治疗的有效时间作为是否继续该治疗而仅换化疗或内分泌治疗的考虑，如果曲妥珠单抗治疗的有效时间仅3-4个月，可能换另一种抗Her2的靶向治疗更好。
8.既往未使用帕妥珠单抗的HER2+转移性乳腺癌，在一线治疗外可试用帕妥珠单抗，但尚存在争议。
9.一线曲妥珠单抗治疗后，T-DM1在二线治疗中较其他抗HER2治疗或继续曲妥珠单抗有效率高，因此T-DM1推荐用于曲妥珠单抗治疗后的治疗，OS获益。
10.曲妥朱单抗治疗进展后，联合使用曲妥朱单抗和拉帕替尼也是合理的治疗选择。
11.辅助抗HER2治疗复发的患者如没有禁忌症，应进一步抗HER2治疗。抗HER2药物的选择应根据各个国家的实际情况，既往抗HER2治疗的药物和无复发时间。而最佳的药物应用顺序尚无统一证据。
12.由于HER2+脑转移的转移性乳腺癌患者生存期有几年，应避免治疗的长期毒性，在合适的情况下（如数目较少的脑转移灶），副反应较小的局部治疗（例如，立体定向放疗）相对于全脑放疗可作为首选。
在过去的两年中，涌现出多项针对HER2阳性进展期乳腺癌的研究，使我们有必要对于这一领域的部分指导原则更新。一项早期以及两项晚期乳腺癌临床研究的结果表明化疗联合曲妥珠单抗的治疗方案优于化疗联合拉帕替尼。
MA.31临床研究分别使用紫杉类联合曲妥珠单抗（紫杉醇Qw或多西他赛Q3w）以及紫杉类联合拉帕替尼作为一线化疗方案，对名HER2阳性的转移性乳腺癌患者进行治疗（其中大部分为新发转移），中位随访13.6个月，结果显示紫杉类联合拉帕替尼组的无进展期（PFS）较紫杉联合曲妥珠单抗组短（8.8vs11.4个月）。总生存期（OS）两组无差异，但拉帕替尼组的毒副作用显著高于曲妥珠单抗组。
CEREBEL临床研究则比较了拉帕替尼联合卡培他滨与曲妥珠单抗联合卡培他滨作为一线化疗方案治疗HER2+转移性乳腺癌（无中枢神经转移）的疗效。主要观察终点定义为中枢神经系统首发转移的发生率。试验总共入组名患者，然而由于两组患者的中枢神经转移事件数过少（3%及5%），试验在中期分析阶段就终止了。次要终点PFS，拉帕替尼组比曲妥珠单抗组短（6.6v.s.8.0个月）。
关于辅助治疗的ALTTO临床试验进一步证实了这一观点，该试验拉帕替尼单药组因患者获益低于曲妥珠单药组，提早终止了，患者进而交叉入曲妥珠单抗组。
CLEOPATRA临床试验结果令人振奋，数据显示在PFS方面，一线治疗中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛显著优于曲妥珠单抗+多西他赛（18.5vs12.4个月），1年生存率（23.6%vs17.2%）。值得注意的是，约90%患者是首次使用曲妥珠单抗（如果之前使用过曲妥珠单抗，那么无病间期必须超过12个月）。因此，该试验不能提供该三药组合对于赫赛汀耐药的患者疗效的数据。同时试验也不能支持在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线治疗进展后继续进行双重阻断的证据。因此，除临床试验外，该三药联合不适用于一线以外的方案。
对于既往未使用帕妥珠单抗的患者，在一线化疗外是否可使用帕妥珠单抗尚未达成共识。与这一问题相关的数据来自于一项II期单组临床试验。该试验结果显示提示帕妥珠单抗不能单独发挥作用，而需要与曲妥珠单抗联合应用。
T-DM1（曲妥珠单抗-emtansine）在临床试验显示有PFS以及OS的良好获益，EMILIA临床试验中比较了拉帕替尼+卡培他滨在二线治疗中的疗效，TH3RESA临床试验显示较一线进展后与临床医生最优选择的优势。这些结果提示，患者接受了以曲妥珠单抗为基础的（至少一次）化疗方案进展后，T-DM1是一个不错的选择。
关于曲妥珠单抗辅助治疗中或短期内进展的HER2+进展期乳腺癌患者的治疗策略报道很少，这些患者预后差，急需相关临床试验提供证据。
在EMILIA临床试验中，亚组分析显示其中例患者为曲妥珠单抗辅助治疗中或6个月内进展的一线治疗，T-DM1组以及拉帕替尼+卡培他滨组的总生存优势（HR）与总体研究的结果相近。
六、化疗和生物治疗化疗的适应证：
?激素受体阴性
?有症状的内脏转移
?激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者
1.联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。基于现有数据，推荐优选单药序贯化疗。对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。国内专家认为化疗药物的联合应用及序贯应用在临床工作中均可选择，已有多项研究表明单药序贯治疗耐受性更佳，且OS相似。
2.对于HER-2（-）的进展期乳腺癌，如没有禁忌症、适合接受化疗且未接受过蒽环或紫杉类药物的辅助治疗，通常选择蒽环或紫杉类药物为基础的方案，特别是单药方案进行一线治疗。其他有效的、可选择的方案有吉西他滨，卡培他滨、铂类和长春瑞滨等。
3.对于蒽环耐药或出现蒽环类药物的剂量累积毒性（例如心脏毒性）而未用过紫杉类药物的患者，后续化疗通常选择以紫杉类药物为基础的方案，优选紫杉类单药。其他有效的、可选择的方案有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等。
4.对于在辅助治疗中使用过紫杉类药物，特别是DFS至少超过1年的患者，一线治疗时仍可再次使用紫杉类药物。
5.每个方案的持续时间（周期数）和能否接受多线化疗应当针对患者的具体情况进行个体化治疗。有Meta分析表明一线治疗持续时间长可带来OS的轻度延长及PFS的显著延长，所以可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（不可耐受毒性应由患者及医生共同判断）。
6.贝伐单抗联合化疗在晚期乳腺癌中的应用只获得PFS获益，无OS获益，目前希望找到贝伐单抗疗效的预测因子并在临床中筛选出疗效好的人群。
七、患者教育指南
患者教育是提高患者生存和改善生活质量的一个环节，增加了生活质量评估的量表。
来源：《肿瘤医学论坛》10期
作者：医院乳腺肿瘤内科李惠平宋国红邵彬严颍
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